Госпрограмма развития фармпромышленности предполагает создание к 2024 году полностью российского производства препаратов из перечня ЖНВЛП, включая синтез молекул активной фармацевтической субстанции. Пока отечественная фарминдустрия на 90% зависит от импорта субстанций, и их собственное производство – вопрос национальной безопасности. Однако наладить такое производство – очень непростая задача. В этом российские журналисты убедились собственными глазами, посетив входящий в ГК «Сервье» завод Орил Индастри, который впервые за свою многолетнюю историю открыл двери для иностранных СМИ.
Производство активных фармацевтических ингредиентов (АФИ)– первый и главный этап создания лекарства, требующий невероятной чистоты, точности и выверенности каждого процесса.Таких производств в мире немного: для высокотехнологичного химического синтеза молекул нужны соответствующие требованиям GMP производственные мощности и производственные площадки с достаточным объемом энергоресурсов и инфраструктуры.
Сервье – удачный пример сочетания производства готовых форм, субстанций и RnD (исследований и разработки, аналог российской аббревиатуры НИОКР). Расположенный в Нормандии завод тонкого химического синтеза Орил Индастри производит 98% активной субстанции для 180 оригинальных препаратов компании, которые выпускаются во Франции и еще восьми странах мира, включая Россию.
Орил Индастри – химический завод, который поддерживает разработку 45 научно-исследовательских проектов и производит ежегодно 1800 тонн фармацевтических субстанций. Завод ведет свою деятельность с 1960 года и насчитывает более 800 сотрудников, работающих на двух производственных площадках – в городах Больбек и Баклер.
От незрелого апельсина до венотика
Перед экскурсией в цеха, где выпускается АФИ для «Детралекса» (этот хорошо известный в России препарат недавно получил премию SmartPharma® Awards 2019 в номинации «Венотоник года») журналистам выдали спецодежду и обувь, каски и защитные очки. Сколько-нибудь существенных инцидентов здесь не было очень давно, но требования безопасности на химическом производстве должны соблюдаться неукоснительно.
Стратегическая площадка работает круглосуточно, останавливаясь лишь один раз в год на десятидневную профилактику. Сырьем для АФИ служит растительный экстракт гесперидин, содержащийся в кожуре высушенных незрелых апельсинов. На год предприятию, выпускающему 1,3 тонны субстанций для «Детролекса», требуется 1,5 тонны порошка гесперидина, полученных из 25 тонн незрелых апельсинов.
Все операции, параметры и проблемы отражаются на мониторах в центре управления процессами.После тотального анализа сырье загружается в первый реактор, где смешивается с подаваемыми по отдельным трубопроводам растворителями. Затем раствор поступает в следующий реактор, где в результате изменения двойной связи в химической формуле молекула гесперидина превращается в молекулу лекарственного вещества. Процесс представляет собой три трансформации.Цель первой – защитить молекулу перед второй трансформацией, во время которой происходит окисление молекулы и создание двойной связи, во время третьей – с молекулы снимается временная защита.
Следующие после химического синтеза этапы: сепарация, кристаллизация вещества (очистка от примесей), промывка, фильтрация и сушка, происходящие в разных реакторах. Завершает процесс микронизация (дробление сжатым воздухом кристаллов с 42 до 2 микрон). И наконец, полученное вещество упаковывается в большие пакеты или бочки. Все этапы производства одной серии занимают 48 часов. По каждой серии проводятся лабораторные пробы, в ожидании результатов которой продукт хранится на складе.
RnD
Процессу производства предшествует большая научно-исследовательская работа, в которую ежегодно реинвестируется 25% оборота компании. Российским журналистам показали святая святых завода – центр разработок RnD, в области которых работает 20% сотрудников компании. Как объяснила директор Орил Индастри Кароль Робан, исследовательский центр работает по двум направлениям: разрабатывает процессы и аналитические тесты для производства новых сложных молекул, необходимых для доклинических и клинических исследований, а также сопровождает все этапы основного производства.
По ее словам, каждое активное вещество уникально, и для каждого должны быть индивидуальные аналитические характеристики и операционные инструкции. Отдел RnD поддерживает 45 научно-исследовательских проектов в нескольких терапевтических направлениях.Это: сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, онкология, аутоимунные заболевания, хроническая венозная недостаточность, неврология и психиатрия.
Сами новые молекулы в количестве нескольких миллиграмм изначально получают ученые с помощью методик, которые трудно воспроизвести в промышленных масштабах(например, нельзя что-то налить в реактор, как в пробирку – нужен насос). А уже на Орил Индастри разрабатывают рентабельные технологии для безопасного производства новых молекул, подбирают реактивы, добиваются устойчивости процесса производства и стабильности самой субстанции (в зависимости от температуры, влажности и др.). По результатам изучения биодоступности вещества определяется оптимальный размер кристаллов.
Сегодня в разной степени разработки находится 33 оригинальных лекарственных препарата компании Сервье. Однако вопрос корреспондента Медновостей об АФИ для них остался без ответа: процесс по созданию субстанции – один из самых охраняемых секретов в мире.
Журналистам показали работу пилотных моделей промышленных установок, а также то, как на практике проверяется качество вещества. Наличие или отсутствие в нем примесей определяется по двум методикам. Это – жидкостная хроматография (разделение компонентов смеси с использованием высокого давления и мелкозернистых сорбентов). И Рамановская спектроскопия, которая позволяет идентифицировать составляющие вещества по отраженному спектру, не контактируя с ними и не разрушая упаковки.
«Зеленая химия»
Синтез фармсубстанций – это сложное химическое производство, ответственное за состояние окружающей среды. Оснащение фармпроизводств надежными очистными сооружениями требует огромных вложений. В Сервье, опирающейся на принципы «зеленой химии», на мероприятия по защите окружающей среды и сточных вод идет 10% инвестиций компании. На заводе Орил Индастри используется большое количество биораспадающихся растворителей, перерабатывается более 70% отходов производства. Вода на входе и на выходе предприятия ежедневно анализируется по 15 параметрам. Работает инновационная очистительная станция, объем которой соответствует станции, необходимой для города с населением в 40 тыс. жителей.
«Для нас важен стандарт качества. Производство собственных субстанций дает нам независимость от поставщиков и позволяет полностью контролировать весь процесс, чтобы быть уверенными в качестве своих лекарств. Такой контроль – часть глобальной политики компании», — рассказал директор по регионам Центральной, Восточной Европы и Канаде Антуан Бейвер, отвечая на вопрос Медновостей о том, почему компания работает только со своими АФИ.
